As ciclodextrinas (CD) foram descobertas por Vellier em 1891. Já se passou mais de um século desde a descoberta das ciclodextrinas, que se tornaram o assunto mais importante da química supramolecular, contendo a sabedoria e o trabalho de muitos cientistas e tecnólogos. Villiers foi o primeiro a isolar 3 g de uma substância que poderia ser recristalizada a partir de água a partir de 1 kg de amido digerido de Bacillus amylobacter (Bacillus), determinando sua composição como (C 6 H 10 O 5)2*3H 2 O, que foi chamada de farinha de madeira.
A ciclodextrina (doravante denominada CD) é um pó cristalino branco com características não tóxicas, não nocivas, solúveis em água, porosas e estáveis, que é um oligossacarídeo cíclico com uma estrutura de cavidade complexa composta por múltiplas moléculas de glicose conectadas na cabeça e cauda. A estrutura molecular da ciclodextrina é do tipo cavidade cíclica, devido à sua estrutura especial, propriedades hidrofílicas externas e hidrofóbicas internas, é frequentemente usada para formar inclusão ou modificador para melhorar as propriedades físicas e químicas do material incorporado. Ciclodextrinas contendo 6, 7 e 8 unidades de glicose, nomeadamente α-CD, β-CD e γ-CD, são comumente utilizadas em aplicações práticas, como mostrado na Fig. 1. As ciclodextrinas são amplamente utilizadas nas áreas de estabilização de sabores alimentares e fragrâncias, proteção de componentes fotossensíveis, excipientes farmacêuticos e agentes de direcionamento e retenção de fragrâncias em produtos químicos diários. Entre as ciclodextrinas comuns, a β-CD, comparada com α-CD e γ-CD, é amplamente utilizada em vários campos devido ao tamanho moderado da estrutura da cavidade, tecnologia de produção madura e menor custo.
Betadex Sulfobutílico Éter Sódico(SBE-β-CD) é um derivado ionizado de β-ciclodextrina (β-CD) que foi desenvolvido com sucesso pela Cydex na década de 1990 e é o produto da reação de substituição entre β-CD e 1,4-butanossulfonolactona. A reação de substituição pode ocorrer no grupo hidroxila de 2,3,6 carbonos da unidade de glicose β-CD. SBE-β-CD tem as vantagens de boa solubilidade em água, baixa nefrotoxicidade e pequena hemólise, etc., é um excipiente farmacêutico com excelente desempenho e foi aprovado pelo FDA dos EUA para ser usado como excipiente para injeção.
1. Como preparar complexos de inclusão entre API/drogas/NME/NCE e ciclodextrinas?
Os complexos de inclusão contendo ciclodextrinas podem ser preparados de diversas maneiras, tais como secagem por pulverização, liofilização, amassamento e mistura física. O método de preparação pode ser selecionado a partir de vários testes preliminares para determinar a eficiência da inclusão para um determinado método. Para preparar o complexo na forma sólida, o solvente precisa ser removido na última etapa do processo. A preparação da inclusão ou complexo em meio aquoso é muito simples utilizando hidroxipropil-β-ciclodextrina (HPBCD). O princípio geral envolve dissolver uma quantidade quantitativa de HPBCD, obter uma solução aquosa, adicionar o princípio ativo a esta solução e misturar até formar uma solução clarificada. Em última análise, o complexo pode ser liofilizado ou seco por pulverização.
2. Quando devo considerar o uso de ciclodextrinas em minhas formulações?
① Isso pode afetar a biodisponibilidade quando o ingrediente ativo é pouco solúvel em água.
② Quando o tempo necessário para atingir níveis sanguíneos efetivos de um medicamento oral é excessivo devido a taxas de dissolução lentas e/ou absorção incompleta.
③ Quando for necessária a formulação de colírios aquosos ou injeções contendo princípios ativos insolúveis.
④ Quando o ingrediente ativo é instável nas propriedades físico-químicas.
⑤ Quando a aceitabilidade de um medicamento é baixa devido a um odor desagradável, sabor amargo, adstringente ou irritante.
⑥ Quando necessário para aliviar efeitos colaterais (como irritação na garganta, olhos, pele ou estômago).
⑦ Quando o ingrediente ativo é fornecido na forma líquida, entretanto, a forma preferida do medicamento são comprimidos estabilizados, pós, sprays aquosos e semelhantes.
3. Os compostos alvo formam complexos com ciclodextrinas?
(1) Pré-requisitos gerais para a formação de complexos de inclusão farmaceuticamente úteis com compostos alvo. Primeiramente, é importante conhecer a natureza do composto alvo e, no caso de moléculas pequenas, podem ser consideradas as seguintes propriedades:
① Geralmente mais de 5 átomos (C, O, P, S e N) formam a espinha dorsal da molécula.
② Geralmente menos de 5 anéis condensados na molécula
③ Solubilidade inferior a 10 mg/ml em água
④ Temperatura de fusão abaixo de 250°C (caso contrário, a coesão entre as moléculas é muito forte)
⑤ Peso molecular entre 100-400 (quanto menor a molécula, menor o conteúdo de droga do complexo, moléculas grandes não cabem na cavidade da ciclodextrina)
⑥ Carga eletrostática presente na molécula
(2) Para moléculas grandes, a maioria dos casos não permitirá o encapsulamento completo dentro da cavidade da ciclodextrina. No entanto, as cadeias laterais nas macromoléculas podem conter grupos adequados (por exemplo, aminoácidos aromáticos em peptídeos) que podem interagir e formar complexos parciais com ciclodextrinas em solução aquosa. Foi relatado que a estabilidade de soluções aquosas de insulina ou outros péptidos, proteínas, hormonas e enzimas foi significativamente melhorada na presença de ciclodextrinas adequadas. Considerando os fatores acima, o próximo passo seria realizar testes laboratoriais para avaliar se as ciclodextrinas alcançam propriedades funcionais (por exemplo, melhor estabilidade, melhor solubilidade).
